Тромбоз в гетерозиготной форме

Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития тромбофилии

Тромбоз в гетерозиготной форме

Тромбофилия (от греч. trhombos – сгусток и philia – склонность) – состояние системы крови, которое проявляется в нарушении гемостаза, склонности к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации и часто возникает в

связи с беременностью, после хирургического вмешательства, травмы или физического пере-

напряжения. Заболевание обусловлено генетической (у 30–50 % с тромботическим состоянием) или приобретенной патологией клеток крови, а также дефектами свертывающей системы крови. При этом тромбофилия еще не тромбоз, но при этом наблюдается готовность организма к тромбообразованию.

Генетическая предрасположенность к тромбофилии может реализоваться через генетические дефекты как свертывающей, так и противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической) систем крови, при которых имеется готовность к тромбозу. Тромбозом называют прижизненное образование сгустков крови в просвете сосудов или в полостях сердца.

Тромбозы играют одну из главных ролей в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые стоят на первом месте в инвалидизации и преждевременной смертности жителей экономически развитых стран. На сегодняшний день доля этих заболеваний в структуре смертности составляет 40–60 % (примерно 14 миллионов смертей ежегодно).

При этом продолжающийся рост заболеваемости и поражение людей все более молодого возраста делает сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения. Показатели смертности от ССЗ в России в 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии, и в настоящее время наблюдается тенденция к росту смертности.

Согласно статистике последних лет, опубликованной на сайте http://www.critical.ru, в структуре смертности от ССЗ в российской популяции 85,5 % приходится на долю ИБС (46,8 %) и мозгового инсульта (38,7 %).

Наследственная тромбофилия играет важную роль в структуре акушерских и гинекологических осложнений, таких как потери плода, привычное невынашивание беременности, повторные неудачи при ЭКО, тромбоэмболии у беременных.

Еще одной важной проблемой является назначение оральных контрацептивов. Оральная контрацепция является одним из самых надежных способов предотвращения нежелательной беременности, но сопряжена с риском тромбозов. Показано, что сама по себе гормональная контрацепция незначительно повышает риск тромбозов, но при носительстве определенного генотипа опасность резко возрастает.

Согласно Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции 2012 года и четвертой редакции «Медицинских критериев приемлемости для использования методов контрацепции», разработанных ВОЗ в 2009 году, для предотвращения тромбозов и тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов рекомендовано выявление тромбогенных мутаций (F2 – протромбиновая мутация, F5 – фактор Лейдена).

Генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов факторов системы гемостаза, обусловливающих их аномальный синтез или нарушение функциональной активности.

Это помогает оценить риски развития сердечно-сосудистой патологии и акушерско-гинекологических осложнений, тромбоэмболии, венозных и артериальных тромбозов.

Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациентов.

Показания к назначению профиля «генетика тромбофилии»:

  1. случаи наследственной тромбоэмболии в семье;
  2. случаи тромбоза в анамнезе:

единичный до 50 лет;

повторные;

в любом возрасте при наличии семейного анамнеза;

необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены);

непонятной этиологии после 50 лет;

  1. применение гормональной контрацепции или гормональной заместительной терапии у женщин, которые имеют тромбозы в анамнезе, родственников первой степени родства с диагностированной наследственной тромбофилией или семейный анамнез тромбоэмболических осложнений
  2. осложненный акушерский анамнез;
  3. женщины, планирующие беременность, которые имеют тромбозы в анамнезе, родственников первой степени родства с диагностированной наследственной тромбофилией или семейный анамнез тромбоэмболических осложнений;
  4. ситуации высокого риска:

массивные хирургические вмешательства;

длительная иммобилизация;

  1. профилактика тромботических осложнений у больных, имеющих злокачественные новообразования.

Полиморфизм гена коагуляционного фактора II(G20210A)  (протромбин)

Настоящая мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и в гетерозиготном состоянии встречается у 2,3 % людей в общей популяции.

Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%).

Риск развития тромбоза у носителей гетерозиготной аномалии повышается в 3 – 5 раз и более значительно при использовании оральных контрацептивов.

Показания к назначению: инфаркт миокарда, гиперпротромбинемия, тромбоэмболические состояния в анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора V (акцелератор-глобулин) (Лейден)

Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Аллельная частота от 2,9 до 7,8% (в среднем 4,4%).  FVL (Лейден) увеличивает риск преимущественно венозного тромбоза у лиц моложе 40 – 45 лет в 3 – 4 раза, особенно на фоне беременности, послеродового периода, длительной иммобилизации, больших хирургических вмешательств и приема оральных контрацептивов.

Показания к назначению: венозный тромбоз, тромбоэмболические заболевания в молодом возрасте, рецидивирующие тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями, прием пероральных контрацептивов.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора VII(G10976A) (проконвертин)

Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%.

При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

Показания к назначению: оценка риска инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора XIII(G103T) (фибриназа)

Фибриназаэнзим, ответственный за конечную стадию в каскаде коагуляции крови человека.

Фактор 13A катализирует сшивание мономеров фибрина через образование связей между аминокислотами, приводя к образованию фибрина, обладающего значительной механической силой и резистентностью к протеолитической деградации плазмином.

Кроме своей основной функции в свертывании крови, фактор 13 играет роль в стабилизации клеточной поверхности мембран. Распространенность мутантного аллеля Т в европейской популяции около 20%. Считается, что эта мутация ведет к изменению кинетики сшивания фибрина – фибриновые волокна более тонкие и уменьшается их пористость.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора I(G455A) (фибриноген)

При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин – основной компонент кровяных сгустков (тромбов).

Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови (до 130%) и увеличивает вероятность образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5-10%.

Показания к назначению: повышенный уровень фибриногена плазмы, повышенное кровяное давление, повышенная вероятность тромбообразования, инсульт.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена  PAI-1(5G/675/4G)

Один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазминовой системы, PAI-1 ингибирует тканевый и урокиназный активаторы плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, тромболитическая система заторможена и риск тромбообразования возрастает.

Гомозиготный вариант 4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска развития различных тромбозов и инфаркта миокарда (при носительстве риск повышается в 4.5-раза, у мужчин – в 6 раз), также приводит к повышению риска тромбообразования во время беременности и, как следствие, повышению риска нарушения функции плаценты и невынашивания беременности.

Распространенность гомозиготной формы данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-8%.

Показания к назначению: портальный тромбоз и другие тромбоэмболические состояния в анамнезе, инфаркт миокарда, ИБС, повышение концентрации ингибитора активатора плазминогена в крови, мутация ITGB3, ожирение.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGA2(C807T)

Данный рецептор, влияет на адгезию тромбоцитов на коллагене и других субстратах, а также участвует в реорганизации межклеточного матрикса. Генетические варианты GPIa могут приводить к изменению кинетики адгезии тромбоцитов.

Вариант C807T встречается с частотой 5,7% и является маркером кардиоваскулярных заболеваний и артериальным тромбоэмболиям. Исследование 177 пациентов с инфарктом миокарда (средний возраст 57 лет) и 89 здоровых доноров показало значительную разницу в распределении частот вариантов 807C и 807T между двумя группами.

Более высокая частота гомозиготного варианта 807T у пациентов соответствовала почти 3-кратному повышению риска инфаркта

Показания к назначению: cемейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромботическая терапия аспирином.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGB3(T1565C)

Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3) кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). ITGB3 участвует в межклеточной адгезии и сигнализации.

ITGB3 обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов. Мутация 33P GPIIIa способствует повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

У пациентов с этим вариантом часто отмечается пониженная эффективность аспирина как дезагрегантного препарата. Частота встречаемости мутации 33P в европейских популяциях составляет 8-15%.

Показания к назначению: Семейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромбозная терапия аспирином.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Источник: http://niigene.chitgma.ru/ptsr-diagnostika-predraspolozhennosti-k-zabolevaniyam-cheloveka/207-genetika-multifaktorialnykh-zabolevanij-zabolevanij-s-nasledstvennoj-predraspolozhennostyu/585-geneticheskij-polimorfizm-assotsiirovannyj-s-riskom-razvitiya-trombofilii

Анализ полиморфизмов в генах F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (риск развития тромбофилии) и MTHFR, MTRR, MTR (нарушения метаболизма фолатов)

Тромбоз в гетерозиготной форме
Комплексное генетическое исследование риска развития тромбофилии и нарушения фолатного цикла.

Наличие генетической предрасположенности к тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности: привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз.

Полиморфизмы генов F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 и MTHFR, MTRR, MTR также могут являться причиной развития венозных тромбозов.

Тромбофилия

Тромбофилия — патологическое изменение в свёртывающей системе крови, приводящие к образованию кровяных сгустков.  Тромбофилия может быть наследственной и приобретённой. Приобретённые тромбофилии могут возникнуть во время беременности или при ожирении. Появление тромбофилий может быть обусловлено внешними причинами: хирургическими операциями, использованием гормональных контрацептивов, антифосфолипидным синдромом, повышением уровня гомоцистеина, курением или долгим периодом неподвижности. При наследственных тромбофилиях происходят изменения в генах, ответственных за поддержание гемостаза.  Наиболее частыми из известных генетических факторов, предрасполагающих к тромбозам, являются полиморфизмы в генах факторов свёртывания крови F2 (c.*97G>A) и F5 (c. 1601G>A), и полиморфизмы в генах фолатного цикла (метилентетрагидрофолат-редуктаза, MTHFR; метионин-синтаза редуктаза, MTRR; метионин-синтаза, MTR). Полиморфизмы в генах факторов F2 и F5 вносят больший вклад в риск развития тромбофилий и имеют самостоятельное клиническое значение. Одновременное выявление нескольких генетических факторов предрасположенности к тромбофилическим состояниям значительно увеличивает риск развития тромбозов.

Тромбозы — наиболее частое проявление тромбофилии

При тромбозах в сосудах образуются тромбы, которые блокируют кровоток. Она может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов, которые в свою очередь зачастую являются причиной инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии и др. Повышенная склонность к тромбообразованию — наиболее частое проявление тромбофилии.

Ген F2

Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Протромбин или коагуляционный фактор II является одним из главных компонентов свёртывающей системы крови. В результате его ферментативного расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяного сгустка. Полиморфизм гена F2 (20210 G-> A) обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в позиции 20210 гена, приводит в случае варианта А к повышенной экспрессии гена. Избыточная продукция протромбина является фактором риска инфаркта миокарда, различных тромбозов, в том числе тромбоэмболии лёгочной артерии, часто имеющей смертельный исход. Неблагоприятный вариант полиморфизма (А) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что повышенный риск тромбофилии имеет место даже при гетерозиготной форме полиморфизма.

Ген F5

Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка — коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Функция коагуляционного фактора V заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина. Полиморфизм (1691 G-> A (R506Q)) гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придаёт устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свёртываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. Наличие данного варианта полиморфизма несёт серьёзную опасность для беременных, повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыша на ранних сроках, отставания развития плода, позднего токсикоза, фетоплацентарной недостаточности и др.

Ген F7
Ген F7 кодирует коагуляционный фактор, который участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда.

При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.

Ген F13 

Ген F13 кодирует фактор XIII. Это фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка, или тромба. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Повышение активности фактора XIII сопровождается увеличением адгезивности и агрегации кровяных пластинок. У больных с тромбоэмболическими осложнениями активность фибриназы повышена. Мутация 134Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания беременности еще выше у лиц — носителей мутации 134Leu в сочетании с мутацией 5G/4G в гене PAI-1.

PAI-1

Ген РАI1 кодирует ингибитор активатора плазминогена — I типа SERPINE1. РАI1 является компонентом противосвёртывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов, в том числе тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов, и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности, как тяжёлый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты. Назначение специальной профилактики во время беременности: низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.

Ген ITGB3

Ген ITGB3 кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и образование тромба.

Ген ITGА2

Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов, за счёт которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам тромбоциты образуют монослой в области повреждённых тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свёртывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери.

Ген FGB

Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность бета-цепи фибриногена. Фибриноген занимает одно из главных мест в свёртывающей системе крови. Из фибриногена образуется фибрин — основной компонент кровяного сгустка.

Нарушения фолатного цикла

Ген MTHFR Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метаболизма гомоцистеина. Гомоцистеин — продукт метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. Он обладает выраженным токсическим действием на клетку. Циркулируя в крови, гомоцистеин повреждает сосуды, тем самым повышая свёртываемость крови и образование микротромбов в сосудах. Снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы — одна из важных причин накопления гомоцистеина в крови. Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активации многих клеточных генов, в том числе онкогенов. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды. Известно около десяти вариантов гена MTHFR, влияющих на функцию фермента. Наиболее изучен полиморфизм 677 C->T (A223V). Полиморфизм 677 C->T (A223V) связан с заменой в позиции 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности, дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приёме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов — низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Ген MTRR

Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР). Фермент играет важную роль в синтезе белка и участвует в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

Ген MTR

Ген MTR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтазу (альтернативное название — 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин S-метилтрансфераза). Катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина, в качестве кофактора выступает кобаламин (предшественник витамина В12).

Показания:

  • женщинам с первым эпизодом ВТЭ, возникшим во время беременности, в послеродовом периоде, или во время приёма оральных контрацептивов;
  • женщинам с необъяснимой внутриутробной гибелью плода во время второго или третьего триместра беременности;
  • женщинам с первым эпизодом ВТЭ, получающим заместительную гормональную терапию;
  • пациентам, имеющим в анамнезе повторные случаи венозных тромбоэмболий (ВТЭ);
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ в возрасте до 50 лет;
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ при отсутствии средовых факторов риска в любом возрасте;
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ необычной анатомической локализации (мозговых, брыжеечных, печеночных вен, портальной вены и т.д.);
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ в любом возрасте, имеющих родственников первой степени родства (родители, дети, сибсы) с тромбозами до 50 лет.

Подготовка Генетическое обследование не требует специальной подготовки. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи. Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить. Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результат исследования.

Интерпретация результатов

Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.

Источник: https://dnkom.ru/analizy-i-tseny/molekulyarno-geneticheskie-issledovaniya-bez-zaklyucheniya-genetika/analiz-polimorfizmov-v-genakh-f2-f5-f7-f13-fgb-pai-1-itga2-itgb3-risk-razvitiya-trombofilii-i-mthfr-mtrr-mtr-narusheniya-metabolizma-folatov/

Тромбозы в гетерозиготной форме

Тромбоз в гетерозиготной форме

Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, фибриногена,интегрина а2 и b2, серпина — метод генетической диагностики тромбофилических состояний при использовании ПЦР-анализа.

Данные полиморфизмы являются наиболее частыми причинами врожденных тромбофилий.

Основные показания к применению: выявление нарушений в свертывающей системе крови у лиц с наличием тромбозов, инсультов, инфаркта миокарда, женщин с невынашиванием беременности, повышенная частота встречаемости тромбоэмболии у ближайших родственников.

Тромбофилия это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза.

В основе состояния лежат генетические нарушения (мутации в соответствующих генах) или приобретенные причины (опухоли, сахарный диабет, прием лекарств).

Наиболее частыми провлениями тромбофилии являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз артерий (инфаркт миокарда, инсульт).

Помимо общепринятых тестов при изучении причин гемофилии, патологии свертывания крови (АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, протромбиновое время + МНО) для определения степени риска возникновения тромбозов, тромботических осложнений у беременных, невынашивания беременности применяется анализ позволяющий методом ПЦР выявить генетические маркеры риска нарушений свертывающей системы.

Данный генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов, которые приводят к аномальному синтезу некоторых факторов свертывания крови. Это позволяет выявить причину и оценить риск развития венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, риск развития сердечно-сосудистой патологии вследствие нарушений в свертывающей системы крови (инфаркта миокарда и инсульта).

Полиморфизмы — это многообразие нуклеотидных последовательностей гена в геноме, его аллельных форм (т.е. фактически это мутации), кодирующих какой либо белок, встречающиеся чаще или реже среди населения.

Многие из них не имеют никакого функционального значения, но некоторые могут вызывать значимые нарушения образования матричной РНК или белка (фермента, регуляторного белка).

Полиморфизмы можно определить методом ПЦР-анализа, обнаруживая их у здоровых лиц, не являющихся родственниками больного.

  1. 1. Нарушение синтеза протромбина (протромбин — фактор свертывания крови № 2, один из основных белков плазмы крови, определяющий свертывание крови) — оценивается по полиморфизму в гене F2. Данное исследование позволяет обнаружить полиморфизмG->A в гене протромбина F2. В результате замены гуанина (G)на аденин (A) в позициипоследовательности нуклеотидных оснований гена F2 происходит повышение продукции протромбина. Это повышение является фактором риска повышенного возникновения венозных тромбозов, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда. Считается, что лица гомозиготные по варианту А (А/А) по сравнению с нормой — лица с генотипом G/G в 3 раза имеют повышенный риск развития тромбозов и в 5 раз риск развития инфаркта миокарда после 50 лет жизни.
  2. 2. Нарушение в синтезе пятого фактора свертывания крови (проакцелерина) оценивается по гену F5 (названная также «Лейден-мутация»). Ген F5 кодирует белок фактора свертывания №5 (фактор Лейдена). Полиморфизм гена FG->A (R506Q) заключается в замене гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691 последовательности нуклеотидных оснований, что в конечном итоге приводит к замене аминокислоты аргинин на глутамин в 506 позиции белка. Такая замена клинически проявляется повышенной свертываемостью крови.
  3. 3. Исследование полиморфизма гена F7 – кодирующего проконвертин/конвертин. Фактор VII (проконвертин или конвертин) синтезируется в печени при участии витамина К. Участвует в образовании тканевой протромбиназы и превращении протромбина в тромбин. В позициив гене F7 происходит замена гуанина (G) на аденин (А), с последующей заменой аминокислоты аргинин на глутамин в аминокислотной последовательности белка F7 (Arg353Gln). При этом изменяются свойства фермента, снижение активности F7 в результате замены способствует уменьшению тромбообразования. Вариант Arg353Gln (10976A) приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Врождённый недостаток фактора VII обуславливает развитие болезни Александера (геморрагический диатез, гипоконвертинемия).
  4. 4. F13A1 — фибриназа, (фактор XIII). Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки—Лоранда) представляет собой фермент, a2-гликопротеид. Под действием фибриназы фибрин становится устойчивым к фибринолизину. Снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации кровяных пластинок, и наоборот — при повышении активности фибриназы эти свойства тромбоцитов повышаются.
  5. 5. FGB — фибриноген. Фибриноген — гликопротеин, под действием тромбина превращается в нерастворимый в крови фибриллярный белок — фибрин, основное вещество тромба. В гене FGB закодирована аминокислотная последовательность бета-цепи фибриногена. Полиморфизм -455 G>А гена фибриногена заключается в замене нуклеотида гуанин (G) на аденин (А) в регуляторной части гена (промоторная часть). Такой вариант (вариант А) сопровождается повышенной экспрессией гена, что в свою очередь, приводит к увеличению содержания фибриногена в крови, повышая вероятность образования тромбов.
  6. 6. ITGA2-a2 — интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену). Исследуемый полиморфизм 807 С>T (Phe224Phe), когда происходит замена цитозина на тимин. В гене ITGA2 закодирована аминокислотная последовательность тромбоцитарных рецепторов (интегринов). Интегрины — это молекулы межклеточной адгезии, которые присутствуют на поверхности различных клеток. Все белки, входящие в это семейство, состоят из двух нековалентно связанных полипептидых цепей (альфа и бета). Обе цепи пронизывают клеточную мембрану. При помощи этих рецепторов тромбоциты взаимодействует тканевыми белками при повреждении стенки сосуда и способствуют образованию монослоя тромбоцитов, что является одним из звеньев в системе предохранения организме от кровотечения. Изменение свойств рецептора при варианте Т влечет за собой увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что повышает риск возникновения тромбофилии.
  7. 7. ITGB3-b3 — интегрин. Исследуемый полиморфизмT 4G. Полиморфизм гена serpin-1 заключается в изменении количества повторов гуанина в промоторной области. Обнаружено два варианта гена с различным количеством повторов гуанина (G) в позиции 675, обозначаемых как 5G и 4G. 5G обозначает наличие пяти оснований гуанина, а 4G наличие четырех оснований гуанина. Вариант 4G является неблагоприятным вариантом, приводя к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в крови PAI-1. PAI -1 является одним из главных компонентом противосвертывающей системы, выступая регулятором тканевых активаторов плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному содержанию PAI-1 в крови. Мутации снижают активность тромболитической системы, участвующей в деградации тромба, повышая, таким образом, риск тромбообразования. Гомозиготная мутация 4G/4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска для развития тромбозов и инфаркта миокарда.

Кровь забирается из вены в пробирку с ЭДТА.

  • Выявление лиц с генетической предрасположенностью к тромбозам.
  • Определение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

Читать также:  Упражнения для сосудов ног варикоз видео

G/G — полиморфизм, не предрасполагающий к развитию тромбозов.

G/A — обнаружен полиморфизм в гетерозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

A/A — обнаружен полиморфизм в гомозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

G/G — полиморфизм, не предрасполагающий к развитию тромбозов.

G/A — обнаружен полиморфизм в гетерозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

A/A — обнаружен полиморфизм в гомозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

Невынашивание беременности вследствие полиморфизма генов, ассоциированных с тромбофилией и предрасполагающих к нарушению фолатн…

Добрый вечер, девочки.
Все время читаю форму, но не решалась написать. У меня 2 замерших беременности на ранних сроках (до 8 недель). Инфекций не обнаружено, все анализы сданные во время первой Беременности в норме. После второй неудачи сдала все анализы: биохимия, исследование системы гемостаза, исключение АФс, гомоцистеин, фолаты, и генетику. Посетила гематолога.

Итог: обнаружено 5 мутаций из 12 сданных:

— MTHFR (677 С>T) — результат C/T — обнаружен вариант полиморфизма, предрасполагающий к нарушению фолатного цикла, в гетерозиготной форме.

— F13A1 — Val/Leu — полиморфизм, предрасполагающий к снижению фактора XIII в крови, снижению риска тромбозов, повышению риска геморрагии, в гетерозиготной форме

— ITGA2: C807T — C/T — выявлен полиморфизм, предрасполагающий к повышению агрегации тромбоцитов, послеоперационным тромбозам, инфарктам и инсультам, в гетерозиготной форме

-ITGB3: PIF1/PIA2 (Leu33Pro; T1565C; HPA-1b) — Leu/Pro — полиморфизм предрасполагающий к гиперагрегации тромбоцитов, тромбоэмболиям, тромбоцитопении, инфаркту миокарда, в гетерозиготной форме

— SERPINE1: 4G/5G (PAI1:4G/5G; Ins/Del G) — 5G/4G — полиморфизм, ассоциированный со снижением фибринолитической активности и риском тромбозов в гетерозиготной форме.

Гинеколог назначила при подготовке к беременности принимать кардиомагнил, курантил. Фолиевую кислоту заменить на метафолин.

Подскажите, кому удалось выносить и родить здорового ребенка с пдобными мутациями?

Читать также:  Что будет если не делать операцию на варикоцеле

Какие сложности (неприятности) были во время беременности? Я понимаю. что беременность будет нелегкой.

Если есть девочки из Сургута, скажите, у кого Вы наблюдались при беременности? к кому лучше встать на учет, чтоб выносить такую непростую беременность?

«мутация Лейдена» (гетерозиготная форма), тромбоз при беременности в анамнезе

Здравствуйте, Елена Петровна!

Я прочла все ответы на подобные вопросы в этой группе. (книги Ваши еще не читала)

Но вопросы остались.

Мне 24 года, первая беременность в 23.

Недавно я сдавала кровь на генетический анализ, на мутации двух генов:

гетерозиготная форма мутации гена коагуляционного фактора V,

с геном протромбина (F2) все нормально.

Кратко о моей беременности:

Забеременела, не стараясь, сразу как защитила диплом и расслабилась.

Беременность протекала хорошо, гинеколог ничего лишнего не назначала. Летала на самолете на сроке 15-17 недель. Никаких проблем. На сроке 25-27 недель снова поездка, из-за погодных условий в командировке мало гуляла, были сильные морозы, а потом снежный буран, поэтому обратная дорога заняла 8 часов сидячего положения, два из которых в самолете.

На сроке примерно 29 недель почувствовала недомогание, думала, что простудилась, затем появилась боль в пояснице и тазобедренном суставе.

Гинеколог сразу отправила к хирургу, потому что я сказала, что у момей мамы во время беременности был тромбофлебит.

Хирург оказалась бездарным врачом, согласилась, что мне все-таки нужно проверить сосуды ног, только тогда, когда через неделю нога распухла и посинела, а я не могла самостоятельно передвигаться да и вообще ничего уже не могла.

Результат: окклюзирующий тромбоз глубоких вен (подколенная вена, все бедренные и подвздошные вены слева не проходимы), верхушку тромба не было видно из-за беременной матки поэтому я пролежала в больничной кровати до самых родов.

В городской больнице мне кололи несколько раз в сутки гепарин, но тромбообразование продолжалось до 35 недели, пока меня не перевезли в областной научно-исследовательский клинический институт в сосудистое отделение и не начали колоть низкомолекулярный гепарин (МНН надропарин кальция).

Читать также:  Тромб в головном мозге операция

Роды проходили путем кесарево сечения на 37 неделе, я занимала койку в единственной женской палате отделения, поэтому врачу акушеру-гинекологу, который приезжал меня наблюдать, не удалось уговорить хирургов оставить меня еще на недельку. Все прошло хорошо, дочка в норме.

Недавно у бабушки по маминой линии тоже диагностирован тромбоз глубоких вен правой ноги. В последнее время она мало двигается. Хотя она родила четверых детей, не было никаких проблем.

У моей мамы также был тромбоз во время первой беременности, во вторую беременность (беременность мной) ничего такого не было.

Адекватного лечения у мамы не было, врачи не знали, что это такое, сначала обмазывали мазью Вишневского, потом где-то в справочники вычитали о троксевазине, никаких эластичных бинтов и компрессионных чулков не было. До того, как это сучилось, мама провела сидя в автобусе 6 часов.

1. Правильно ли я понимаю, что мутация Лейдена только повышает риск тромбообразования, что могло бы этого ужаса со мной и мамой не быть, если б не долгая дорога?

2. Нужно ли сдавать генетические анализы моей старшей сестре, если у нее двое детей, беременности без осложнений, а в первую беременность она работала по 10 часов в сутки, сидя на стуле?

3. Если я вдруг решусь на второго ребенка, нужно ли мне как-то готовиться к беременности? А во время беременности, кроме компрессионных чулков и занятий физкультурой нужно ли что-то делать?

4. Есть ли какие-то особенности в области гинекологии, кроме того, что мне нельзя принимать оральные контрацептивы?

5. В январе-феврале прошлого года мне известны три случая тромбоза глубоких вен во время беременности в московской области, наверняка их было больше. Сейчас и правда увеличилось количество людей с нарушениями свертываемости крови или это просто влияние малоподвижного образа жизни?

6. И еще один вопрос не связанный с этим всем: в каком формате продаются Ваши книги в электронной версии?

Источник: https://varikozpro.ru/o-varikoze/trombozy-v-geterozigotnoj-forme

Наследственные тромбофилии. Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, интегрина -а2 и b2, серпина

Тромбоз в гетерозиготной форме

Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, фибриногена,интегрина а2 и b2, серпина – метод генетической диагностики тромбофилических состояний при использовании ПЦР-анализа.

Данные полиморфизмы являются наиболее частыми причинами врожденных тромбофилий.

Основные показания к применению: выявление нарушений в свертывающей системе крови у лиц с наличием тромбозов, инсультов, инфаркта миокарда, женщин с невынашиванием беременности, повышенная частота встречаемости тромбоэмболии у ближайших родственников.

Тромбофилия это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза.

В основе состояния лежат генетические нарушения (мутации в соответствующих генах) или приобретенные причины (опухоли, сахарный диабет, прием лекарств).

Наиболее частыми провлениями тромбофилии являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз артерий (инфаркт миокарда, инсульт).

Помимо общепринятых тестов при изучении причин гемофилии, патологии свертывания крови (АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, протромбиновое время + МНО) для определения степени риска возникновения тромбозов, тромботических осложнений у беременных, невынашивания беременности применяется анализ позволяющий методом ПЦР выявить генетические маркеры риска нарушений свертывающей системы.

Данный генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов, которые приводят к аномальному синтезу некоторых факторов свертывания крови. Это позволяет выявить причину и оценить риск развития венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, риск развития сердечно-сосудистой патологии вследствие нарушений в свертывающей системы крови (инфаркта миокарда и инсульта).

Полиморфизмы – это многообразие нуклеотидных последовательностей гена в геноме, его аллельных форм (т.е. фактически это мутации), кодирующих какой либо белок, встречающиеся чаще или реже среди населения.

Многие из них не имеют никакого функционального значения, но некоторые могут вызывать значимые нарушения образования матричной РНК или белка (фермента, регуляторного белка).

Полиморфизмы можно определить методом ПЦР-анализа, обнаруживая их у здоровых лиц, не являющихся родственниками больного.

  1. 1. Нарушение синтеза протромбина (протромбин – фактор свертывания крови № 2, один из основных белков плазмы крови, определяющий свертывание крови) – оценивается по полиморфизму в гене F2. Данное исследование позволяет обнаружить полиморфизм 20210 G->A в гене протромбина F2. В результате замены гуанина (G)на аденин (A) в позиции 20210 последовательности нуклеотидных оснований гена F2 происходит повышение продукции протромбина. Это повышение является фактором риска повышенного возникновения венозных тромбозов, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда. Считается, что лица гомозиготные по варианту А (А/А) по сравнению с нормой – лица с генотипом G/G в 3 раза имеют повышенный риск развития тромбозов и в 5 раз риск развития инфаркта миокарда после 50 лет жизни.
  2. 2. Нарушение в синтезе пятого фактора свертывания крови (проакцелерина) оценивается по гену F5 (названная также “Лейден-мутация”). Ген F5 кодирует белок фактора свертывания №5 (фактор Лейдена). Полиморфизм гена F5 1691 G->A (R506Q) заключается в замене гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691 последовательности нуклеотидных оснований, что в конечном итоге приводит к замене аминокислоты аргинин на глутамин в 506 позиции белка. Такая замена клинически проявляется повышенной свертываемостью крови.
  3. 3. Исследование полиморфизма гена F7 – кодирующего проконвертин/конвертин. Фактор VII (проконвертин или конвертин) синтезируется в печени при участии витамина К. Участвует в образовании тканевой протромбиназы и превращении протромбина в тромбин. В позиции 10976 в гене F7 происходит замена гуанина (G) на аденин (А), с последующей заменой аминокислоты аргинин на глутамин в аминокислотной последовательности белка F7 (Arg353Gln). При этом изменяются свойства фермента, снижение активности F7 в результате замены способствует уменьшению тромбообразования. Вариант Arg353Gln (10976A) приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Врождённый недостаток фактора VII обуславливает развитие болезни Александера (геморрагический диатез, гипоконвертинемия).
  4. 4. F13A1 – фибриназа, (фактор XIII). Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки—Лоранда) представляет собой фермент, a2-гликопротеид. Под действием фибриназы фибрин становится устойчивым к фибринолизину. Снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации кровяных пластинок, и наоборот — при повышении активности фибриназы эти свойства тромбоцитов повышаются.
  5. 5. FGB – фибриноген. Фибриноген — гликопротеин, под действием тромбина превращается в нерастворимый в крови фибриллярный белок — фибрин, основное вещество тромба. В гене FGB закодирована аминокислотная последовательность бета-цепи фибриногена. Полиморфизм -455 G>А гена фибриногена заключается в замене нуклеотида гуанин (G) на аденин (А) в регуляторной части гена (промоторная часть). Такой вариант (вариант А) сопровождается повышенной экспрессией гена, что в свою очередь, приводит к увеличению содержания фибриногена в крови, повышая вероятность образования тромбов.
  6. 6. ITGA2-a2 – интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену). Исследуемый полиморфизм 807 С>T (Phe224Phe), когда происходит замена цитозина на тимин. В гене ITGA2 закодирована аминокислотная последовательность тромбоцитарных рецепторов (интегринов). Интегрины – это молекулы межклеточной адгезии, которые присутствуют на поверхности различных клеток. Все белки, входящие в это семейство, состоят из двух нековалентно связанных полипептидых цепей (альфа и бета). Обе цепи пронизывают клеточную мембрану. При помощи этих рецепторов тромбоциты взаимодействует тканевыми белками при повреждении стенки сосуда и способствуют образованию монослоя тромбоцитов, что является одним из звеньев в системе предохранения организме от кровотечения. Изменение свойств рецептора при варианте Т влечет за собой увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что повышает риск возникновения тромбофилии.
  7. 7. ITGB3-b3 – интегрин. Исследуемый полиморфизм – 1565 T < C (Leu33Pro), связанный с заменой тимина на цитозин в гене кодирующего рецептор. ITGB3 - b3 интегрин представляет собой тромбоцитарный рецептор к фибриногену, участвующий в процессах межклеточного взаимодействия. Основной функцией этого белка является обеспечение взаимосвязи между тромбоцитом и фибриногеном, вследствие чего происходит агрегация тромбоцитов и закупорка поврежденного эпителия. Мутации в этой области гена приводят к повышенной агрегации тромбоцитов, что является риском в возникновении заболеваний сердечно-сосудистой системы.
  8. 8. PAI-1 – серпин (serpin-1,PAI-1) – ингибитор активатора плазминогена. Исcледуемый полиморфизм – -675 5G>4G. Полиморфизм гена serpin-1 заключается в изменении количества повторов гуанина в промоторной области. Обнаружено два варианта гена с различным количеством повторов гуанина (G) в позиции 675, обозначаемых как 5G и 4G. 5G обозначает наличие пяти оснований гуанина, а 4G наличие четырех оснований гуанина. Вариант 4G является неблагоприятным вариантом, приводя к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в крови PAI-1. PAI -1 является одним из главных компонентом противосвертывающей системы, выступая регулятором тканевых активаторов плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному содержанию PAI-1 в крови. Мутации снижают активность тромболитической системы, участвующей в деградации тромба, повышая, таким образом, риск тромбообразования. Гомозиготная мутация 4G/4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска для развития тромбозов и инфаркта миокарда.

Источник: http://old.smed.ru/guides/68360

БолезньЛечение
Добавить комментарий